Mutazione dei geni

Familiarità ed ereditarietà dei tumori della mammella e dell’ovaio In circa il 5-10% delle pazienti affette da carcinoma della mammella e nel 15-25% dei tumori ovarici si riconosce una genesi eredo-familiare. I geni principalmente coinvolti nella predisposizione genetica a sviluppare una neoplasia mammaria ed ovarica sono BRCA 1 e BRCA 2, (BReast CAncer), identificati come geni oncosoppressori implicati nella riparazione dei danni del DNA, nel funzionamento della forca replicativa e nei checkpoint del ciclo cellulare.

Il gene BRCA1 è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17, mentre il gene BRCA2 si trova sul braccio lungo del cromosoma 13. Entrambi predispongono ad un elevato rischio di sviluppare una neoplasia mammaria e ovarica; inoltre BRCA2 è coinvolto nello sviluppo di una neoplasia mammaria in soggetti di sesso maschile. La presenza di una mutazione su un singolo allele (eterozigosi) predispone allo sviluppo della malattia neoplastica con una trasmissione autosomica dominante per cui ogni figlio di un soggetto portatore di una mutazione in un gene BRCA ha il 50% di probabilità di aver ereditato e di trasmettere a sua volta la mutazione.
La sindrome eredo familiare associata a BRCA prende il nome di sindrome del carcinoma mammario e ovarico ereditario (hereditary breast-ovarian cancer, HBOC). Nelle HBOC normalmente si osserva una sola mutazione germinale a carico di uno dei due geni BRCA.

La sindrome HBOC tipicamente è caratterizzata dalla presenza di più membri della stessa famiglia con diagnosi di carcinoma dell’ovaio e/o della mammella insorti in età precoce (prima dei 40 anni di età); inoltre è presente una maggiore incidenza di tumori primitivi multipli. Le mutazioni BRCA1 sono associate a un rischio del 72% di cancro mammario, del 53% di tumore controlaterale dopo i 45 anni e del 44% di cancro ovarico, mentre le mutazioni BRCA2 conferiscono un rischio analogo di cancro mammario (69%), lievemente aumentato di tumore controlaterale (65%) e del 17% circa di cancro ovarico.

Oltre ai test relativi alla ricerca di varianti nei geni BRCA1/2, che sono entrati nella pratica clinica, negli ultimi anni sono stati individuati altri geni di suscettibilità al cancro, il cui ruolo clinico è attualmente in evoluzione.

Non siamo oggi in grado di fornire rischi di cancro “personalizzati”, ma sappiamo che fattori non genetici e altri fattori genetici modulano il rischio in presenza di mutazione BRCA.

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