L'inizio di un percorso importante

In accordo con le attuali linee guida statunitensi (www.nccn.org), inglesi (www.nice.org.uk/guidelines) ed italiane (www.iss.it), i test genetici devono essere esclusivamente offerti dopo un’adeguata consulenza oncogenetica durante la quale gli individui o i membri di una famiglia possano comprendere pienamente il significato di ciò che viene loro proposto, le determinanti ereditarie, le opzioni di gestione clinica e possano scegliere autonomamente il percorso più appropriato.

Nello specifico, la consulenza genetica oncologica è un percorso multifasico e multidiscipilinare. È multifasico poiché attraverso diverse sessioni calcola il rischio, sulla base sia della valutazione dell’albero genealogico sia dell’utilizzo di modelli di previsione del rischio di sviluppare un tumore della mammella (modelli di Gail, Claus, Cuzick-Tyrer, BOADICEA, BRCAPRO). È multidisciplinare in quanto diversi sono gli specialisti coinvolti nell’intero percorso (oncologi, genetisti, psicologi, radiologi, ginecologi, chirurghi generali e plastici).

Il test genetico deve essere effettuato prima di tutto su di un componente della famiglia che abbia già sviluppato la malattia (caso indice) ed è raccomandato sin dal momento della diagnosi per completare la fase diagnostica molecolare, in previsione di un eventuale utilizzo terapeutico e per favorire l’accesso ad una consulenza genetica oncologica pre-test nell’ambito dei percorsi di prevenzione. La proposta all’esecuzione del test BRCA al momento della diagnosi deve avvenire nel rispetto dei tempi di decisione della paziente alla quale deve essere fornita adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati all’eventuale risultato positivo del test.

Il test BRCA viene effettuato, nei pazienti affetti da tumore mammario, su sangue periferico, mediante prelievo venoso. Nelle pazienti affette da carcinoma ovarico può essere effettuato anche su tessuto tumorale, al fine di identificare mutazioni germinali o somatiche. Il sequenziamento Sanger o il sequenziamento con NGS sono tecniche adeguate per la ricerca di mutazioni su sangue periferico. La tecnologia NGS è l’unica che può garantire coperture e performance analitiche adeguate su DNA da tessuto. Il test su tessuto presenta ancora delle problematiche tecniche che lo limitano a selezionati laboratori specializzati. L’esecuzione del test somatico permette l’utilizzo di alcuni farmaci mirati, chiamati PARP-inibitori, nel trattamento del tumore ovarico, qualora il test su sangue periferico risultasse negativo e andrebbe condotta preferibilmente su tessuto paraffinato al fine di garantire la maggiore quota vitale di tumore da parte del patologo dedicato che riesca a dare anche indicazioni sulla cellularità neoplastica.

I laboratori devono offrire un test validato e i risultati devono essere disponibili in tempi rapidi.

Quali sono i criteri per l’invio alla consulenza genetica oncologica?

L’indicazione all’esecuzione del test è basata generalmente sulla storia personale e familiare, e tiene conto degli elementi usualmente impiegati per il riconoscimento dei tumori legati a predisposizione ereditaria: numero di parenti affetti, tipo di neoplasia, tumori primitivi multipli, età alla diagnosi, caratteristiche istologiche, immuno-istochimiche e molecolari dei tumori. Queste variabili sono organizzate in criteri che, se soddisfatti, rendono indicato l’invio alla consulenza genetica; a questo proposito si può fare riferimento a quelli riportati nelle linee guida AIOM 2023 (1) (Tabella n.1) che sono in accordo con quelli presenti nelle linee guida internazionali e con quelli recepiti da diverse Regioni italiane.

Storia personale di
  1. Variante patogenetica nota in un gene predisponente in un familiare;
  2. Uomo con carcinoma mammario;
  3. Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico;
  4. Donna con carcinoma mammario ≤40 anni;
  5. Donna con carcinoma mammario triplo negativo;
  6. Donna con carcinoma mammario bilaterale < 50 anni;
  7. Donna con carcinoma mammario in stadio iniziale a recettori ormonali positivi e ≥ 4 linfonodi positivi;
  8. Donna con carcinoma mammario a recettori ormonali positivi con precedente CT neoadiuvante, residuo di malattia e CPS/EG score≥3;
  9. Donna con carcinoma mammario metastatico recettori ormonali positivi/HER2-negativo già sottoposta a chemioterapia con antracicline/taxani e trattamento endocrino (qualora possibili), in progressione dopo inibitori di CDK 4/6 per la malattia avanzata.
Storia personale di carcinoma mammario 46-50 anni e familiarità di
primo grado* per:
  • 1. Carcinoma mammario <50 anni;
  • 2. Carcinoma ovarico non mucinoso o borderline a qualsiasi età;
  • 3. Carcinoma mammario bilaterale;
  • 4. Carcinoma mammario maschile;
  • 5. Carcinoma del pancreas;
  • 6. Carcinoma della prostata






* Presenza di un familiare di primo grado (genitore, fratello/sorella, figlio/a) con le caratteristiche di malattia specificate. Per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado (nonna, zie). 

Storia personale di carcinoma mammario > 50 anni e familiarità per carcinoma mammario, ovarico, prostatico metastatico o pancreatico localmente avanzato o metastatico in 2 o più parenti in primo grado a,b tra loro (di cui uno in primo grado con lei a,b)
  • Almeno un parente di primo grado a con carcinoma prostatico non Grade Group 1c in età < 60 anni
  • Almeno 2 membri della famiglia con carcinoma prostatico non Grade Group 1c in età < 50 anni
In presenza di criteri di accesso al test per le sindromi genetiche con un aumentato rischio di carcinoma pancreatico
Storia familiare di: Variante patogenetica nota in un gene predisponente in un familiare

a Parenti di primo grado = genitori, fratelli/sorelle e figli

b Per i tumori mammari e ovarici, nel lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado (nonna,zie)

c Grade Group 1 according to ISUP

d La condizione non interessa la situazione in cui entrambi i genitori sono/sono stati affetti

e Sulla stessa linea di sangue e con almeno un parente di primo grado

Questi criteri individuano situazioni associate a una probabilità superiore al 10% di identificare una VP BRCA germinale e rappresentano, quindi, un’indicazione all’esecuzione di un test con accettabile rapporto costi/benefici. Inoltre, è importante tenere presente che i criteri di avvio alla consulenza genetica per sospetto tumore ereditario BRCA-associato sono in evoluzione, sia in relazione alle maggiori capacità tecnologiche e alla più ampia disponibilità di percorsi di prevenzione strutturati, sia sulla spinta della disponibilità di farmaci specifici anche per altri tumori. A questo proposito, recentemente le linee guida internazionali NCCN hanno considerato eleggibili al test BRCA pazienti con carcinoma del pancreas e con carcinoma della prostata avanzato indipendentemente dall’età di insorgenza.

Come interpretare il test genetico?

Dal test genetico è possibile ottenere un risultato, che può essere:

Un risultato informativo

La mutazione predisponente è stata identificata.
Solo se il risultato è informativo, il test genetico può essere esteso agli altri membri della famiglia che desiderino effettuarlo, a partire dai 18 anni di età.

Un risultato non informativo

La mutazione predisponente non è stata identificata ma non si può escluderne la presenza; è stata identificata una mutazione di significato incerto cui non è possibile attribuire un valore di rischio.

Non è indicata l’esecuzione del test nei minorenni, poiché l’aumento del rischio di tumori inizia con l’età adulta.
Il test genetico è considerato pertanto realmente negativo, solo quando una mutazione precedentemente identificata in un individuo della famiglia, non viene identificata nel soggetto in analisi.
In caso di mutazioni di significato incerto non si deve proporre l’estensione del test ai familiari del caso indice, se non nell’ambito di progetti di ricerca e la proposta di sorveglianza deve essere basata sulla storia familiare o su altri fattori di rischio accertati.
L’identificazione di una mutazione BRCA in una paziente affetta da carcinoma ovarico o mammario permette inoltre di iniziare un percorso di counseling genetico nei familiari sani al fine di identificare portatori sani di mutazione BRCA ai quali offrire programmi mirati di diagnosi precoce di carcinoma ovarico e mammario o programmi chirurgici finalizzati alla riduzione del rischio.

Che vuol dire test brca predittivo durante le terapie oncologiche?

Il carcinoma mammario BRCA1 mutato è spesso associato a caratteristiche istopatologiche indicative di una prognosi sfavorevole, (tumori ad alto grado, con alto tasso di proliferazione, triplo negativi). Tuttavia le correnti evidenze suggeriscono che la prognosi sia sovrapponibile a quella dei tumori insorti sporadicamente. Per quanto riguarda il trattamento oncologico, i trattamenti a base di sali di platino nel tumore mammario BRCA-mutato triplo negativo hanno mostrato una maggiore efficacia rispetto ai taxani e alle antracicline in regimi di chemioterapia neoadiuvante, dove la percentuale di risposte patologiche complete si avvicina in alcuni studi all’80%. Tuttavia, al di fuori di studi clinici non esistono a oggi evidenze definitive che supportino la reale superiorità dei regimi di terapia che utilizzano questi farmaci e la decisione sul tipo di chemioterapia o terapia ormonale dovrebbe basarsi sui fattori prognostici e predittivi consolidati per le forme sporadiche.

Mutazioni dei geni BRCA, costituzionali o somatiche, rappresentano un biomarcatore predittivo di sensibilità al trattamento con inibitori dell’enzima Poli(ADP-ribosio)Polimerasi (PARP). che interviene nella riparazione del DNA danneggiato a singolo filamento. L’efficacia dei PARP inibitori come opzione terapeutica nel carcinoma dell’ovaio BRCA mutato è stata ampiamente dimostrata sia nella malattia avanzata sia in prima linea dopo risposta ai derivati del platino. Anche nel tumore mammario avanzato BRCA mutato i PARP inibitori hanno dimostrato maggiore efficacia rispetto a regimi chemioterapici convenzionali. Tali informazioni sottintendono la necessità di avere un maggior accesso alla consultazione genetica ed al test nei casi appropriati, con costi contenuti, tempi di risposta brevi e copertura da parte del SSN.

Quali le strategie di prevenzione nelle donne BRCA mutate sane?

In presenza di mutazione BRCA, possono essere prese in considerazione varie strategie di prevenzione, secondaria e primaria, sia per il cancro della mammella sia per il cancro ovarico.
Per quanto riguarda il cancro della mammella, le strategie di prevenzione secondaria (diagnosi precoce) sono basate sull’utilizzo della risonanza magnetica mammaria come principale tecnologia diagnostica dalla giovane età (25-30 anni), affiancata dall’ecografia e dalla mammografia (dai 35-40 anni d’età). La RM annuale può dare una maggiore percentuale di falsi positivi ma in associazione alla mammografia mostra una sensibilità prossima al 100%.
La chirurgia profilattica (mastectomia bilaterale) viene discussa in relazione all’alto rischio di sviluppare malattia (inclusa la malattia controlaterale per le donne con diagnosi di un primo cancro della mammella); essendo un atto irreversibile e con importanti conseguenze sulla persona, deve essere discussa approfonditamente con la paziente, all’interno di un percorso multidisciplinare che includa colloqui con uno psicologo esperto nel settore.
La mastectomia profilattica condotta attraverso una tecnica di conservazione della cute e del capezzolo (mastectomia nipple-skin sparing) è in grado di ridurre il rischio di neoplasia mammaria del 90%, anche se residua un rischio di neoplasia retroareolare e lungo il prolungamento ascellare del 5-10%.
Per quanto riguarda il cancro ovarico, attualmente non disponiamo di strategie di prevenzione secondaria efficaci; la proposta della sorveglianza ginecologica con ecografia transvaginale e monitoraggio del marcatore CA-125 viene comunemente fatta alle donne che non optano per la chirurgia di riduzione del rischio, ma la sensibilità di tali indagini si aggira intorno al 70% e consente una diagnosi in stadi precoci (I e II) nel 50% dei casi.

Pertanto, attualmente la chirurgia profilattica (annessiectomia bilaterale), pur rimanendo una scelta personale, viene raccomandata alle donne che abbiano soddisfatto il desiderio di maternità, e comunque intorno ai 40 anni. La riduzione del rischio di cancro è pari all’80%, con una riduzione della mortalità del 77%. L’intervento di salpingo-ovariectomia bilaterale in donne BRCA mutate è inoltre correlato anche con una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 50% circa in relazione alla diminuita esposizione ormonale che segue la rimozione chirurgica delle ovaie, soprattutto nelle donne con mutazione BRCA1 che si sottopongono a chirurgia profilattica entro i 40 anni. Data la recente teoria patogenetica del tumore ovarico che identifica le cellule delle fimbrie tubariche come l’origine del carcinoma sieroso ad alto grado, si sta valutando l’efficacia della salpingectomia entro i 40 anni con successiva ovariectomia.

Le strategie di prevenzione primaria ai tumori possono riguardare anche la chemioprevenzione ed altri fattori di rischio e comportamenti a essi associati (ad es. corretto stile di vita, parità, allattamento, fumo). Il tamoxifene ha evidenziato una significativa riduzione del rischio di carcinoma mammario controlaterale in pazienti portatrici di mutazione BRCA, pari al 53% nei BRCA1 carriers e al 61% nei BRCA2 carriers, ma al momento ulteriori studi sono necessari per valutare i pro e i contro del Tamoxifene in queste pazienti. Anche l’anastrozolo viene offerto a donne ad alto/moderato rischio, rispettivamente in postmenopausa, incluso le portatrici di mutazioni germinali predisponenti.